Ramona adalah seorang gadis kecil yang memiliki imajinasi tinggi dan suka membuat keonaran. Tingkah lakunya yang suka bermain membuat semua orang di keluarga tercintanya waspada, termasuk kakak perempuannya, Beezus, yang sedang berusaha bertahan hidup di tahun pertamanya di sekolah menengah atas. Melalui semua suka duka masa kecil, Ramona dan Beezus belajar bahwa tidak ada yang mungkin terjadi jika kita percaya pada diri sendiri dan saling mengandalkan.