Pada tahun 2035, narapidana James Cole dengan berat hati mengajukan diri untuk dikirim kembali ke masa lalu untuk menemukan asal muasal virus mematikan yang memusnahkan hampir seluruh populasi bumi dan memaksa para penyintas ke komunitas bawah tanah. Namun ketika Cole secara keliru dikirim ke tahun 1990, bukan 1996, ia ditangkap dan dikurung di rumah sakit jiwa. Di sana ia bertemu dengan psikiater Dr. Kathryn Railly, dan pasien Jeffrey Goines, putra seorang ahli virus terkenal, yang mungkin memegang kunci kelompok jahat misterius, pasukan 12 monyet, yang dianggap bertanggung jawab atas penyebaran penyakit mematikan tersebut.