Kay dan Jay bersatu kembali untuk memberikan garis pertahanan terbaik, terakhir, dan satu-satunya terhadap penggoda jahat yang memberikan tantangan terberat sejauh ini terhadap pernyataan misi MIB yang tak ternoda – melindungi Bumi dari sampah alam semesta. Sudah empat tahun sejak agen pemburu alien mencegah bencana intergalaksi dengan proporsi epik. Sekarang saatnya berpacu dengan waktu saat Jay harus meyakinkan Kay – yang tidak hanya sama sekali tidak memiliki ingatan tentang waktunya yang dihabiskan bersama MIB, tetapi juga satu-satunya orang yang masih hidup dengan keahlian untuk menyelamatkan galaksi – untuk bersatu kembali dengan MIB sebelum Bumi menyerah pada kehancuran total.