Puluhan tahun sejak serial televisi mereka yang sukses dibatalkan, Chip telah menyerah pada kehidupan rumah tangga pinggiran kota sebagai penjual asuransi. Sementara itu, Dale telah menjalani operasi CGI dan bekerja di sirkuit konvensi nostalgia, putus asa untuk menghidupkan kembali hari-hari kejayaannya. Ketika mantan rekan pemain menghilang secara misterius, Chip dan Dale harus memperbaiki persahabatan mereka yang rusak dan menghadapi persona detektif Rescue Rangers sekali lagi untuk menyelamatkan nyawa teman mereka.