Selama bertahun-tahun, Blade telah bertarung melawan para vampir dalam kegelapan malam. Namun sekarang, setelah menjadi incaran FBI, ia terpaksa keluar ke siang hari, di mana ia terpaksa bergabung dengan klan pemburu vampir manusia yang tidak pernah ia ketahui keberadaannya—Nightstalkers. Bersama Abigail dan Hannibal, dua Nightstalkers yang terlatih dengan cekatan, Blade mengikuti jejak darah menuju makhluk purba yang juga memburunya—vampir asli, Dracula.