Siswa baru Cady Heron disambut di puncak rantai makanan sosial oleh kelompok elit gadis-gadis populer yang disebut ‘The Plastics’, yang diperintah oleh ratu lebah yang licik Regina George dan antek-anteknya Gretchen dan Karen. Namun, ketika Cady membuat kesalahan besar dengan jatuh cinta pada mantan pacar Regina, Aaron Samuels, dia mendapati dirinya menjadi mangsa bidikan Regina. Saat Cady bersiap untuk mengalahkan predator puncak kelompok itu dengan bantuan teman-teman terbuangnya Janis dan Damian, dia harus belajar bagaimana untuk tetap setia pada dirinya sendiri sambil menjelajahi hutan yang paling kejam dari semuanya: sekolah menengah.